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Facciamo il punto sulla ricerca terapeutica per la cura dei neurofibromi plessiformi

Se qualche parola non ti è chiara, consulta il glossario in fondo!

Circa il 50% dei pazienti con NF1 ha una forma benigna tumori della guaina del nervo periferico, noti come neurofibromi plessiformi (PN).
I PN sono congeniti, ovvero presenti fino dalla nascita, crescono molto lentamente e nella maggior parte dei casi si stabilizzano. Quando crescono, causano dolore diffuso o localizzato, alterano la funzione del nervo e dei tessuti circostanti e talvolta, hanno carattere invasivo nelle strutture circostanti, comprese ossa, fascia, organi interni, muscoli e pelle fino ad essere deturpanti. 
Nel 10% dei pazienti con NF1, i PN evolvono alla malignità diventando MPNST, ovvero Tumori maligni delle guaine del nervo periferico.
La comparsa di MPNST riduce l’aspettativa di vita di 8-15 anni per i pazienti con NF1 [MK Anderson et al Annals of Pharmacotherapy 2022, Vol. 56(6) 716–726].
Storicamente, l’unico trattamento praticabile per i PN prevedeva la resezione chirurgica del tumore; tuttavia, il trattamento chirurgico è impegnativo perché i neurofibromi sono altamente vascolarizzati, talvolta hanno localizzazioni profonde, e possono essere recidivanti [MJ Fisher et al].

Negli ultimi 20 anni, sono stati condotti molti trial clinici che hanno valutato l’efficacia di molecole dirette a diversi meccanismi molecolari coinvolti nella crescita dei neurofibromi come proliferazione cellulare e fibrosi: imatinib, sirolimus, tipifarnib, pirfenidone, peginterferone, trametinib, cabozantinib, e selumetinib sono stati condotti nella PN associata a NF1; ad oggi, diversi trial (fase I/II e III) hanno dimostrato che selumetinib ha attività terapeutica ed un ottimo potenziale trattamento per i pazienti con PN.
Selumetinib (Koselugo; ARRY -142886, AZD6244), è un inibitore di MEK-1/2, un enzima che è più attivo nei pazienti con NF1 che nelle persone sane perché neurofibromina non ha attività.

La neurofibromina (Nf) è l’enzima che controlla l’attività di Ras, esattamente come un freno controlla la velocità di una auto, solo che qui non è la velocità in strada ad essere controllata, ma quella di proliferazione cellulare.
Se manca l’Nf, viene a mancare il freno e quindi la cellula si divide più velocemente che una cellula sana.
La inibizione di MEK blocca il segnale di Ras al nucleo della cellula e “normalizza” i processi di divisione cellulare portando ad un beneficio generale.
Il selumetinib che è stato approvato il 10 aprile 2020 dalla statunitense FDA e nel 2021 dall’ europea EMA, con indicazione per i neurofibromi plessiformi sintomatici ed inoperabili in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni con NF1.
Si somministra per via orale, per un periodo lungo, anche anni.
Uno dei trial più lunghi infatti, chiamato SPRINT, che ha coinvolto 50 piccoli pazienti per un periodo di circa due anni e mezzo, ha messo in evidenza che i primi segni della sua efficacia terapeutica si rendono visibili dopo circa 8 mesi di trattamento e che la regressione del neurofibroma è soggettiva ovvero varia da persona a persona (dal 20 al 54% di calo volumetrico del tumore).
Gli effetti secondari descritti sono stati nausea/vomito, diarrea, arrossamenti cutanei, con minore frequenza sono stati osservati secchezza della pelle, acne, febbre ed altri sintomi. In generale quindi, il selumetinib è ben tollerato e la qualità di vita dei pazienti risulta migliorata.

Una ulteriore buona notizia, è che ora si pensa anche agli adulti: a seguito dell’indicazione ufficiale di FDA ed EMA nei pazienti pediatrici, il produttore ha finanziato lo studio KOMET (NCT04924608) su pazienti adulti con NF1.
Questo studio internazionale multicentrico, è randomizzato in doppio cieco: la sicurezza e l’efficacia di selumetinib è confrontata al placebo in pazienti adulti con NP sintomatici ed inoperabili.
La data di completamento dello studio è fissata per novembre 2024.

Quindi alla fine del prossimo anno avremo già dei dati sugli adulti che apriranno la strada a nuove raccomandazioni di trattamento.

I primi successi di selumetinib nel trattamento della PN indicano che la scelta di inibire MEK è una buona strategia farmacologica, ed apre la porta all’indagine di altri inibitori per il trattamento delle PN.
Altro inibitore di sicuro valore terapeutico, infatti, sono il trametinib (Mekinist, NCT03741101), mirdametinib (PD-0325901; NCT02096471, NCT03962543) e binimetinib (Mektovi, NCT03231306).
Studi comparativi sono in corso per confrontarne l’efficacia terapeutica ed i criteri di sicurezza (tossicità), su questi vi informeremo. 

GLOSSARIO
per aiutarvi a comprendere meglio il contenuto del presente articolo.

Inibitore: molecola con attività inibitoria capace di spegnere l’attività di un enzima.

Neurofibromina: proteina con attività enzimatica inibitoria del proto-oncogene Ras.

FDA: Food and Drug Administration. Agenzia statunitense incaricata di approvare i farmaci dopo averne analizzato attentamente i dati pre-clinici e clinici di efficacia e tossicità.

EMA: EU Medicine Agency. Agenzia europea incaricata di approvare i farmaci dopo averne analizzato attentamente i dati pre-clinici e clinici di efficacia e tossicità.

MEK-1/2: enzima che fa parte della cascata molecolare di segnale a valle di Ras. 

PN: tumori benigni della guaina del nervo periferico o neurofibromi plessiformi.

MPNST: tumori maligni della guaina del nervo periferico.

Paronichia: la paronichia è l’infezione del tessuto periungueale. La paronichia acuta causa rossore, calore e dolore lungo il margine dell’unghia.

Trial: studio sperimentale per verificare efficacia e tossicità di una nuova molecola su modelli animali (trial pre-clinico) o sugli umani (trial clinico).

Multicentrico: che coinvolge molti centri clinici.

Randomizzato in doppio cieco: durante il Trial la scelta se dare placebo o il farmaco in studio, viene dato a caso.

SPRINT: Trial multicentrico per testare selumetinib su popolazione pediatrica che si è già concluso.

KOMET: Trial multicentrico per testare selumetinib su popolazione adulta.

Oltre alla comprensione delle parole vorremmo aiutarti a imparare altre informazioni utili:

A) Inibitore MEK

B) Farmacodinamica

C) Cos’è la Fase II della Sperimentazione 

A) Selumetinib, è in grado di bloccare l’attività di un enzima dallo strano nome: MEK.
Perché gli scienziati hanno deciso di fermare l’attività del MEK con un farmaco? Cosa rende MEK così importante?
Immagina di guidare un’auto: hai bisogno dell’acceleratore e del freno.
Se premi l’acceleratore l’auto parte, se invece premi il freno l’auto decelera e addirittura si ferma.
Allo stesso modo, la cellula è guidata a moltiplicarsi (proliferare in due cellule figlie) da un enzima chiamato Ras, che funziona come un acceleratore. Quando Ras è attivo la cellula prolifera.
Naturalmente, come in ogni automobile, anche nelle cellule è presente un freno, chiamato neurofibromina, che controlla Ras stesso.
Nei pazienti affetti da neurofibromatosi di tipo 1, la neurofibromina non funziona bene e di conseguenza Ras assomiglia ad un acceleratore su cui preme continuamente un piede. In assenza di freno, le cellule sono indotte a continuare la proliferazione.

Gli scienziati decidendo di intervenire guardando direttamente nel motore dell’auto, si sono che l’acceleratore Ras, per favorire la proliferazione cellulare, necessita di trasmettere il “segnale” al motore attraverso un braccio meccanico formato da tante “leve”.
L’ultimo di questi si chiama MEK.
Gli scienziati hanno pensato che bloccandolo, il MEK avrebbe fermato il braccio meccanico che comanda il segnale al motore di accelerare.
Ecco perché hanno realizzato diversi farmaci, chiamati inibitori del MEK, incluso selumetinib, progettati per interferire con la leva del MEK e per rallentare il motore dell’auto.

B) La farmacodinamica è lo studio dell’interazione del farmaco con la molecola bersaglio, ovvero la molecola con cui il farmaco è stato progettato per interagire. Pertanto, indaga la dinamica dell’interazione farmaco-molecola.

C) Sperimentazione di Fase II: è il secondo ciclo di sperimentazione sull’uomo che fornisce informazioni sull’efficacia del farmaco.