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Seminario della Dott.ssa Kavita Sarim
Professore Associato di Dermatologia; direttore del programma di genetica del cancro della pelle Università di Medicina di Stanford

PRIMI RISULTATI DELLO STUDIO DI FASE 2b NFX-179 GEL TOPICO (NFlection terapeutici) PER IL TRATTAMENTO DEI NEUROFIBROMI CUTANEI NELLA NF1

Il seminario della dott.ssa Sarim è presentato sul sito di youtube della Children’s Tumor Foundation (CTF, https://www.youtube.com/@childrenstumor ), la fondazione che sia negli Stati Uniti che in Europa sostiene la ricerca sulla neurofibromatosi (https://www.ctf.org/ ). Il seminario è finalizzato a diffondere informazioni riguardo lo stato della sperimentazione (trial di fase 2b) che si è appena concluso e che è stato condotto per accertare l’efficacia del gel NFX-179 di fare regredire i neurofibromi cutanei.
Si tratta del primo prodotto ad uso topico, ovvero locale, per il trattamento della cute interessata dai neurofibromi.

Il gel non è stato ancora approvato dalle autorità regolatorie come FDA ed EMA ma, come si è detto, è ancora in fase di sperimentazione.
Nel seminario della Dott.ssa Sarim, che vi invitiamo a seguire al link https://www.youtube.com/watch?v=qfWYEFZKwA0&t=1969s , la dottoressa descrive il lungo e complesso lavoro di squadra che è stato condotto per ottenere il gel a partire dalla selezione (chiamata screening) delle molecole candidate fra gli inibitori di MEK, fino alla preparazione del gel stesso prima che fosse pronto per la sperimentazione sulle persone.
La sperimentazione umana è stata condotta grazie al finanziamento della CTF.

Inizialmente è stato condotto un primo trial di fase 2a per dimostrare che il gel era in grado di bloccare la via di Ras, la cui attivazione incontrollata è responsabile dell’insorgenza dei neurofibromi, e non era tossico (fase IIa).
Negli anni da 2021 al 2023 è iniziata la sperimentazione di fase 2b conclusasi da poco. La dott.ssa Sarin ci spiega perché è stato scelto proprio un inibitore MEK come principio attivo della crema: MEK è una molecola che fa parte della via di Ras.
Bloccando MEK si blocca la cascata a valle di Ras che veicola il segnale alla cellula di proliferare.
Come vi abbiamo spiegato in precedenza riguardo al Selumetinib (leggi qui: Il punto sulla ricerca terapeutica per la cura dei neurofibromi plessiformi ) Ras è molto attivo perchè le mutazioni che causano la neurofibromatosi hanno causato la perdita della neurofibromina, il freno naturale di Ras.
Mancando la neurofibromina, il proto-oncogene è sempre attivo ed invia un comando continuo alla cellula di dividersi in cellule figlie (proliferazione)
Si tratta dello stesso meccanismo alla base della efficacia del Selumetinib, il farmaco in grado di ridurre i neurofibromi plessiformi ed appena approvato dall’EMA.
Il Selumetinib, però, è ad uso sistemico, ovvero deve essere inghiottito per essere assorbito da tutto il corpo.

Come tutti i farmaci sistemici, il Selumetinib causa vari effetti secondari, variabili da paziente a paziente, dovuti alla sua (moderata) tossicità come diarrea, eruzioni cutanee con formazione di acne. L’idea di un gel topico è nata proprio per curare i neurofibromi cutanei superando eventuali effetti secondari.
Lo studio 2b è stato multicentrico ed in doppio cieco.
Doppio cieco significa che né il ricercatore né il partecipante sanno se il gel applicato sulla pelle contiene il farmaco o il veicolo (gel senza farmaco).
Multicentrico significa che ha coinvolto 24 sedi ospedaliere diverse, negli Stati Uniti. I partecipanti sono stati reclutati in base alla diagnosi di neurofibromatosi e la presenza di neurofibromi cutanei.
Per verificare l’efficacia del trattamento sono state trattati 10 neurofibromi (lesioni target) per ogni individuo con dimensione di almeno 7 mm fino di lunghezza, e almeno 5 mm di larghezza.
Obiettivo dello studio: arruolare almeno 100 soggetti sui quali applicare veicolo (gel senza principio attivo), e differenti dosi di gel NFX-179 topico (allo 0,5% o all’1,5% di principio attivo).
Alla fine sono stati arruolati 199 soggetti. Ogni partecipante ha applicato il gel una volta al giorno per 6 mesi.
Endpoint primario (evidenza primaria di efficacia): almeno 5 neurofibromi su 10 avrebbero dovuto ridursi del 50% o più.
Nella valutazione complessiva dell’effetto terapeutico del gel, ci spiega la dott.ssa Sarim, si è tenuto conto della valutazione del medico così come dell’opinione del paziente.
La dott.ssa descrive i risultati nel dettaglio, ma per riassumere, possiamo parlare di un buon risultato nella risposta, specialmente alla dose di gel con l’1,5% di principio attivo.
A questa dose il 39,5% dei pazienti ha avuto una buona risposta ovvero il gel ha fatto regredire del 50% e più i neurofibromi cutanei.
153 partecipanti hanno completato il periodo di trattamento di 26 settimane, 46 di questi hanno interrotto il trattamento prima della settimana 26, 29 di queste interruzioni sono dipese da ragioni personali, non connesse al trattamento.
17 interruzioni sono state casuate da eventi avversi quali dermatite, prurito, eritema, dolore ed eruzione cutanea.
Queste informazioni, commenta la dott.ssa Sarim, sono importanti perché nella futura sperimentazione di fase 3 si potrà programmare all’occorrenza, un trattamento con corticosteroidi per mitigare gli effetti avversi del gel.
La buona notizia è che nella prima metà del 2024 ci sarà un incontro con i regolatori statunitensi e europei per programmare il nuovo trial di fase 3 che partirà a breve in USA UE ed Australia e noi di Linfa vi terremo informati sull’evoluzione della sperimentazione.